乳腺癌作為全球發(fā)病率第一、死亡率第二的女性癌癥。近幾十年來,  乳腺癌治療理念正逐漸由外科趨于微創(chuàng),從最初乳腺癌根治術(shù)發(fā)展到保乳術(shù),乳腺癌甚至可以在不開刀的情況下被治療。

乳腺癌的經(jīng)皮治療方法主要包括冷凍消融、射頻消融、激光消融、微波消融、高強度聚焦超聲(HIFU)和不可逆電穿孔(IRE)等。

已有文獻總結(jié)了各種經(jīng)皮消融術(shù)治療乳腺癌的現(xiàn)狀，這些技術(shù)通過經(jīng)皮治療將能量傳遞給腫瘤,并通過提高或降低細胞溫度破壞乳腺癌細胞,從而導致細胞死亡。與手術(shù)治療相比,經(jīng)皮消融治療具有恢復(fù)時間短、并發(fā)癥低及美容效果好等優(yōu)點。

目前 , 由于大多數(shù)發(fā)表的文章入組患者為不符合手術(shù)適應(yīng)證或傾向微創(chuàng)治療 ,  因此確定適合經(jīng)皮消融治療的適應(yīng)證范圍仍處于探索階段，在乳腺癌治療指南中經(jīng)皮消融尚未被推薦為一種標準的治療方案。

本文介紹全球乳腺癌經(jīng)皮治療的現(xiàn)狀和進展，以及過往研究介紹根據(jù)乳腺癌的腫瘤大小選擇合適的經(jīng)皮消融方案。

技術(shù)介紹

目前應(yīng)用于乳腺癌的消融技術(shù)包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、激光消融（laser ablation，LA）及高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）以及冷凍消融、不可逆電穿孔（Irreversible electroporation, IRE），其消融原理各不相同，除IRE外，都是最終均使癌細胞受熱（受冷）變性壞死。

從消融原理來看，RFA是在高頻交流電作用下，病灶內(nèi)極性分子或離子與裸露的電極針往復(fù)高頻振動、摩擦繼而產(chǎn)熱。

MWA是組織自身的極性分子在微波電場的作用下高速旋轉(zhuǎn)摩擦產(chǎn)生熱量，以及極化粒子在微波電場下運動，粒子間不斷碰撞，將動能轉(zhuǎn)化為熱能。

LA是激光光源發(fā)射的光子使熱量集中于光纖尖端，局部溫度可瞬時升至100℃。

HIFU是高強度超聲波通過生物物理學轉(zhuǎn)變?yōu)闊嵝?yīng)、機械效應(yīng)及空化效應(yīng)，使組織細胞受熱而發(fā)生不可逆壞死以及高頻振動從而導致蛋白質(zhì)變性壞死，達到消融的目的。

冷凍消融作用原理是利用低溫使病變組織快速降溫對細胞造成冰晶損傷、溶質(zhì)損傷和微血管栓塞，引起細胞壞死或凋亡，從而達到治療的目的。

近年來，出現(xiàn)了一種復(fù)合式冷熱消融技術(shù)，集低溫冷凍消融和高強度熱消融等功能于一體，將一根直徑2mm左右的超微復(fù)合冷熱消融探針，經(jīng)皮膚穿刺至腫瘤目標區(qū)域，對腫瘤組織進行-196℃的冰凍與85℃以上的高溫進行循環(huán)交替式的物理刺激來殺滅腫瘤細胞。相比傳統(tǒng)冷凍消融技術(shù)，復(fù)合式冷熱消融采用的冷熱多模態(tài)消融系統(tǒng)療效及安全性均較好，同時，這項技術(shù)還可以破壞腫瘤微血管、誘導機體免疫反應(yīng)及細胞凋亡。

不可逆電穿孔（Irreversible electroporation, IRE）是唯一非熱微創(chuàng)腫瘤消融技術(shù)，通過經(jīng)皮穿刺進腫瘤內(nèi)部的成對消融針產(chǎn)生短脈沖的高壓電場，使腫瘤細胞膜上產(chǎn)生永久性納米尺度電穿孔，引起細胞膜內(nèi)外環(huán)境破壞，導致細胞凋亡壞死，并激活單核-巨噬細胞免疫系統(tǒng)，吞噬、清除凋亡細胞，使其他小病灶或轉(zhuǎn)移病灶也消失。

目前消融技術(shù)已廣泛應(yīng)用于顱腦腫瘤、甲狀腺良性腫瘤及微小乳頭狀癌、肺部腫瘤、小肝癌以及子宮肌瘤等病變中，且已證實為一種安全、有效的手術(shù)替代治療方法。

但是，消融術(shù)在不同病理類型、不同直徑大小的乳腺癌中均有涉及，相關(guān)研究缺乏長時間、大樣本驗證，導致乳腺癌的消融治療在臨床推廣中受阻，且缺乏嚴謹、客觀的納入與排除標準，致使不同研究間存在較大的異質(zhì)性。

發(fā)展現(xiàn)狀

本研究共納入78篇文章, 其中射頻消融(37.2%,29/78)和冷凍消融(21.8%,17/78)應(yīng)用最廣泛。由于所有報道的IRE研究仍處于動物實驗階段, 因此未納入IRE相關(guān)文章。

近16年來, 乳腺癌熱消融逐漸成為關(guān)注熱點。

目前 ,  美國、 日本、中國、意大利和加拿大是研究乳腺癌經(jīng)皮消融治療較多的國家。在臨床應(yīng)用的消融技術(shù)中,冷凍消融和激光消融在美國應(yīng)用最多, 射頻消融在日本應(yīng)用最多,微波消融在中國應(yīng)用最多,HIFU在西班牙應(yīng)用最多。

值得關(guān)注的是,微波消融作為一種相對較新的技術(shù),只有中國和美國有過報道。2023年4月中國發(fā)布《微波消融治療乳腺良性結(jié)節(jié)專家共識》，為微波消融治療乳腺良性結(jié)節(jié)提供可靠的臨床依據(jù)。

腫瘤大小與預(yù)后

就乳腺癌的臨床診斷和治療而言,腫瘤大小決定分期的劃分,從而影響治療方案選擇。通常,腫瘤大小反映癌細胞數(shù)量。這意味著在乳腺癌經(jīng)皮消融中，“一刀切”的方法不可行。因此,根據(jù)乳腺癌的腫瘤大小選擇合適的經(jīng)皮消融方案非常重要 ,  可為轉(zhuǎn)診醫(yī)生提供臨床依據(jù),以達到良好預(yù)后和令患者滿意的生活質(zhì)量。 

目前,已發(fā)表文章主要將腫瘤最大徑分為≤2cm、>2~3cm、>3~5cm和>5cm,因此,將依據(jù)腫瘤大小,從乳腺癌經(jīng)皮消融治療乳腺癌的安全性、可行性及預(yù)后進行討論。

（一）腫瘤最大徑≤2cm

共有 34 項研究共納入1335 例腫瘤最大徑≤2cm患者。目前,經(jīng)皮消融≤2cm乳腺癌的研究尚處于起步階段 ,  主要集中于通過消融后行乳腺切除術(shù)評估消融后病灶的病理性壞死情況。研究表明,消融后病理完全壞死率為53.3%~100%。這些研究初步證實,經(jīng)皮治療≤2cm乳腺癌是一種安全可行的局部治療方法。

近年來,經(jīng)皮消融越來越多地應(yīng)用于無手術(shù)適應(yīng)證患者,共10項研究在消融后未進行外科切除,85.2%(629/738)患者消融術(shù)后接受輔助治療和新輔助治療;隨訪表明,15~60個月中位隨訪期,復(fù)發(fā)率為0~4.9%,  乳腺外轉(zhuǎn)移率為0~6.7%,死亡率為0~5.3%。

唯一一項經(jīng)皮消融≤2cm乳腺癌前瞻性多中心研究是超聲引導下冷凍消融 ,  共納入194例患者,消融術(shù)后 29例接受全乳放療、1例接受化療、149例接受內(nèi)分泌治療,  中位隨訪34.8個月,  同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)率2.6%(5/194) ,  無轉(zhuǎn)移或死亡。

Fine等認為, 對于≤2cm乳腺癌,經(jīng)皮消融是一種微創(chuàng)且風險最小的治療方法。然而 ,≤2cm乳腺癌經(jīng)皮治療有兩個局限性：首先 ,  未經(jīng)皮消融乳腺癌研究聯(lián)合輔助治療方案探索合適的全身治療 ,  而輔助治療是改善乳腺癌預(yù)后的重要因素;其次,當前研究納入樣本量較小且隨訪時間較短,  尚無5年以上隨訪數(shù)據(jù)。

因此，未來應(yīng)開展長期隨訪的大規(guī)模前瞻性多中心臨床研究,以便為≤2cm乳腺癌經(jīng)皮消融提供更高水平的循證醫(yī)學證據(jù)。

（二）腫瘤最大徑>2~3cm

經(jīng)皮消融治療乳腺癌作為一種局部治療方法,≤2cm乳腺癌的完全消融率和可行性 已被認可。然而,隨著腫瘤體積增大,也意味著腫瘤浸潤范圍更大和更高的技術(shù)挑戰(zhàn)。

目前,共有16項研究,納入218例>2~3cm乳腺癌患者行經(jīng)皮消融治療。其中13篇文章主要探討經(jīng)皮治療后病灶的完全壞死程度,完全壞死率為20%~100%。 

2005年發(fā)表的一篇MRI引導的HIFU研究報告顯示完全壞死率為20%(2/10) ,  該技術(shù)尚處于初步試驗階段。大多數(shù)文章 (92%,12/13)  認為經(jīng)皮消融是治療>2~3cm乳腺癌安全有效的方法。

然而,Kinoshita等經(jīng)分層分析得出,早期乳腺癌腫瘤大小≤2cm(83%,24/29)比>2~3cm(30%,6/20)更易實現(xiàn)完全消融。

有3項研究(兩項射頻消融和一項冷凍消融)共納入48例70歲以上老年女性,未對患者進行消融后手術(shù)切除,其中93.7%(43/48) 患者接受內(nèi)分泌治療和放療,  隨訪中位時間為14.6~49.6個月,局部復(fù)發(fā)率17%~25%,乳腺相關(guān)死亡率為0~9.5%。

目前,與腫瘤≤2cm相比,>2~3cm乳腺癌研究報道有限。除射頻消融和冷凍消融外,其他技術(shù)在>2~3cm乳腺癌中報道較少。現(xiàn)有研究報道,射頻消融和冷凍消融對于無手術(shù)適應(yīng)證的老年乳腺癌患者安全,患者耐受性良好,并且在腫瘤>2~3cm乳腺癌患者的短期隨訪中具有良好的預(yù)后。

（三）腫瘤最大徑 >3~5cm

目前,對于腫瘤大小>3~5cm的患者,經(jīng)皮消融治療主要用于外科術(shù)前降低手術(shù)腫瘤陽性切緣率、晚期乳腺癌姑息治療以及身體狀況不佳老年患者局部治療。20項研究納入419例腫瘤大小>3~5cm乳腺癌患者。

>3~5cm乳腺癌與小病灶相比實現(xiàn)完全消融是一項艱巨的挑戰(zhàn)。在MRI引導的HIFU研究中,總體完全壞死率為30%~100%,30%(10/30)完全壞死率,70%   (20/30)病灶殘留癌低于10%。

Habrawi等建議,對于最大徑>1.5cm的腫瘤,應(yīng)使用兩根或更多消融針 ,  以在乳腺癌冷凍消融 中獲得更大的消融范圍。

10項研究共納入207例患者進行消融治療,后續(xù)未行手術(shù)切除,47.8%(99/207)患者消融術(shù)后接受輔助治療和新輔助治療; 中位隨訪期為14.0~54.8個月,局部復(fù)發(fā)率為0~14.3%,轉(zhuǎn)移率為0~5.3%,死亡率為0~57.1%。

一項激光消融研究報告的死亡率為57.1%(4/7),其中死亡的4 例患者中有3例為Ⅳ期乳腺癌。

然而,在另一項同樣納入IV期乳腺癌患者的研究中,復(fù)發(fā)率為12%(2/17) ,  無轉(zhuǎn)移 和死亡病例。對于最大徑>3~5cm的腫瘤,需要更高水平的循證醫(yī)學證據(jù)來證明消融的療效。

此外 ,  Izzo等建議在消融后進行放射治療,以改善預(yù)后 ,  這提示應(yīng)通過消融與新輔助或輔助治療相結(jié)合,探索具體療效, 進一步改善>3~5cm 乳腺癌患者的預(yù)后。

（四）腫瘤最大徑>5cm

在經(jīng)皮治療>5cm的乳腺癌中,目前主要用于手術(shù)切除術(shù)前的局部腫瘤控制。

共有9項研究對159例患者進行消融治療。8項研究在消融后對消融灶進行切除 ,  完全壞死率為80%~100%。

唯一一項沒有后續(xù)手術(shù)切除的研究是使用CT引導冷凍消融治療 Ⅳ期乳腺癌,該研究表明這是一種安全有效的局部治療方法。該研究未報道后續(xù)輔助治療和新輔助治療情況在46個月的中位隨訪期間,局部復(fù)發(fā)率為20%(7/35),死亡率為20%(3/35);所有復(fù)發(fā)患者均接受二次冷凍消融治療。作者還提出與CT引導相 比超聲引導更有助于穿刺。

因此,對于>5cm的乳腺癌,經(jīng)皮治療可以通過多次消融幫助患者減瘤或完全滅活 ,  特別是對于晚期乳腺癌,這有利于原發(fā)腫瘤的局部控制,并可以提高患者生活質(zhì)量。然而,對于>5cm的乳腺癌,經(jīng)皮治療仍處于探索的初步階段,需要大量循證醫(yī)學證據(jù)證明其價值。

并發(fā)癥

在上述78項臨床研究中,  65項研究報告并發(fā)癥情況,其中圍手術(shù)期最常見的五種并發(fā)癥是皮膚燒傷、疼痛、水腫、皮膚紅斑和肌肉燒傷。

25項研究報告了主要并發(fā)癥(3.3%,70/2126) ,包括皮膚燒傷(Ⅰ~Ⅲ級)(0.8%,  17/2126)、炎癥(0.4%,8/2126)、疼痛(評分≥4分)(0.3%,  7/2126)和氣胸  (0.1%,  3/2126) 。

大多數(shù)并發(fā)癥通過對癥治療即可緩解。在一項納入386例射頻消融研究中,局部疼痛、皮膚燒傷和乳頭回縮的發(fā)生率分別為2.3%(9/386)、3.9%(15/386)和1.8%(7/386),根據(jù)腫瘤大小未觀察到并發(fā)癥差異。

在3項研究中,有3例患者因消融過程中探頭錯位而出現(xiàn)氣胸(兩項射頻消融,一項激光消融) ,經(jīng)胸腔引流或保守治療后氣胸緩解。

燒傷是熱消融最常見的并發(fā)癥,因此有必要采取保護措施,如鹽水隔離和冰袋冷敷,以保護周圍組織并降低燒傷風險。

制定詳細的納排標準以及術(shù)前規(guī)劃非常必要 ,  尤其是對于基礎(chǔ)條件差和腫瘤侵犯皮膚、乳頭或胸肌的患者。

以安全性作為首要前提,通過選擇適合的消融針尺寸和功率、同時置入多根消融針在短時間內(nèi)獲得最佳滅活腫瘤范 圍以及良好的針頭定位,可以降低并發(fā)癥發(fā)生率。

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